Die therapeutische Reaktion des Tumors wird durch telemetrische Temperaturmessung überwacht, eine präklinische Studie zur Immuntherapie und Chemotherapie

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7727 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Temperatur im Körper und im Tumor spiegelt physiologische und pathologische Zustände wider. Ein zuverlässiges, kontaktloses und einfaches Messsystem kann zur Langzeitüberwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens eingesetzt werden. In dieser Studie wurden miniaturisierte, batterielose drahtlose Chips verwendet, die in wachsende Tumore kleiner Tiere implantiert wurden, um sowohl die Basal- als auch die Tumortemperaturdynamik zu erfassen. Drei präklinische Modelle: Melanom (B16), Brustkrebs (4T1) und Dickdarmkrebs (MC-38) wurden mit adoptivem T-Zelltransfer, AC-T-Chemotherapie bzw. Anti-PD-1-Immuntherapie behandelt. Jedes Modell weist ein charakteristisches Muster des Temperaturverlaufs auf, das von der Tumoreigenschaft abhängt und von der verabreichten Therapie beeinflusst wird. Bestimmte Merkmale sind mit einer positiven therapeutischen Reaktion verbunden, beispielsweise die vorübergehende Senkung der Körper- und Tumortemperatur nach adaptivem T-Zelltransfer, die Erhöhung der Tumortemperatur nach Chemotherapie und ein stetiger Abfall der Körpertemperatur nach Anti-PD-1-Therapie. Die Verfolgung der thermischen Aktivität in vivo durch kostengünstige telemetrische Erfassung bietet das Potenzial, Patienten eine frühere Behandlungsbeurteilung zu ermöglichen, ohne dass komplexe Bildgebungs- oder Labortests erforderlich sind. Die multiparametrische On-Demand-Überwachung der Tumormikroumgebung durch permanente Implantate und ihre Integration in Gesundheitsinformationssysteme könnten die Krebsbehandlung weiter voranbringen und die Patientenbelastung verringern.

Temperaturveränderungen im Körper gelten seit Jahrhunderten als Indikator für viele Krankheiten1. Bei Krebstumoren kommt es häufig zu lokalen Temperaturschwankungen sowohl innerhalb des Tumors als auch im Körper, die auf Veränderungen der Blutperfusion und der metabolischen Wärmeerzeugung zurückzuführen sind. Eine Krebstherapie kann zu Veränderungen in der Dynamik des Energiegleichgewichts im Gewebe führen, was zu einer therapeutischen Reaktion führt, die durch die Verfolgung der Temperaturen überwacht werden kann2.

Wir gehen davon aus, dass eine Änderung der Tumortemperatur ein früher Prädiktor für das Ansprechen auf eine Therapie, beispielsweise eine Immuntherapie, sein könnte, bevor die Größenänderungen durch verschiedene bildgebende Verfahren verfolgt werden können. Trotz der breiten Palette verfügbarer Temperaturmesstechniken ist eine zuverlässige Überwachung des Ansprechens auf die Tumorbehandlung durch Temperaturmessung jedoch selten. Ansätze zur Überwachung der Tumortemperatur während ihres Fortschreitens und ihrer Behandlung sind unwirksam.

Physiologische Temperaturen werden entweder kontaktbasiert oder kontaktlos gemessen. Kontaktbasierte Ansätze (z. B. herkömmliche Thermometer, Thermistoren oder Thermoelemente) sind entweder invasiv oder können nur die Oberfläche messen3. Berührungslose Ansätze, wie beispielsweise die Thermographie bei der Brustkrebsvorsorge, können nur die Hauttemperatur messen, nicht jedoch den inneren Bereich des Tumors zuverlässig. Andere bildgebende Ansätze wie die MR-Thermometrie4 und die photoakustische Thermometrie5 sind entweder zu teuer oder zu kompliziert in der Bedienung, sodass sie nicht für die Überwachung der tiefen Körpertemperatur über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen geeignet sind. Daher ist für die Langzeitüberwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens, insbesondere bei Krebs, ein vereinfachtes Messsystem erforderlich, das in der Lage ist, die direkte Innentemperatur in Echtzeit zu ermitteln.

Es wurde eine Fernüberwachung der Temperatur vorgeschlagen, die sowohl den Patienten als auch dem Gesundheitssystem zugute kommen kann6,7. Um dies zu erreichen, sind zuverlässige telemetrische Temperatursensoren erforderlich. Implantierbare Mikrochips, die die Temperatur an einen externen Transponder übertragen, wurden für verschiedene Zwecke verwendet, unter anderem für Nutztiere8, Haustiere9 und experimentelle Nagetiere10. Diese drahtlosen Miniaturtransponder sind jedoch entweder zu groß für den Einsatz in Tumoren oder unterliegen elektromagnetischen Störungen10.

In dieser Studie wurden batterielose Chips verwendet, um zuverlässige Temperaturen zu übertragen. Sie sind klein genug, um in wachsende Tumore kleiner Tiere implantiert zu werden, um sowohl die Basal- als auch die Tumortemperaturdynamik zu erfassen. Drei präklinische Modelle: Melanom (B16), Brustkrebs (4T1) und Dickdarmkrebs (MC-38) und ihre entsprechende Krebstherapie: adoptiver T-Zelltransfer, AC-T-Chemotherapie und Anti-PD-1-Immuntherapie. Die Reaktionen auf Körper- und Tumortemperatur wurden mehrmals täglich aufgezeichnet. Zusätzlich wurden die Temperaturen zwischen der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe (keine Behandlung) verglichen.

Diese Studie liefert die Grundlage für den Zusammenhang zwischen der Stoffwechselaktivität (dargestellt durch die zeitliche Dynamik der Temperatur) und der Tumorprogression und der Krebstherapie. Unsere präklinische Studie legt nahe, dass eine hochpräzise In-vivo-Temperaturüberwachung therapeutische Reaktionen erkennen kann, indem Veränderungen der Tumor- und Körpertemperatur nach einer Krebsbehandlung, insbesondere einer Immuntherapie, verfolgt werden. Wir gehen davon aus, dass Änderungen der Temperatur der lokalen Tumorumgebung ein früher Prädiktor für die RECIST-Reaktion bei verschiedenen Formen der Krebstherapie sein können.

Alle Tiernutzungs- und Versuchsprotokolle wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der University of Minnesota überprüft und genehmigt. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Alle Methoden werden gemäß den ARRIVE-Richtlinien gemeldet.

Alle Mäuse hatten 4–6 mm große subkutane Tumoren in der rechten Flanke. Es wurden zwei Temperatursätze erfasst: die Basaltemperatur, die die Grundlinie des Körpers widerspiegelt, und die Tumortemperatur, die die Innentemperatur des Tumors angibt. Die Basaltemperatur wurde im subkutanen Raum an der linken Flanke der Maus mithilfe eines Temperaturchips (2 mm Durchmesser, 12 mm Länge) gemessen, der Daten mit 400 kHz an einen externen Transponder überträgt. Die Tumortemperatur wurde gemessen, indem ein Temperaturchip (1 mm Durchmesser, 10 mm Länge) in der Mitte des Tumors platziert wurde, der Daten mit 134,2 kHz überträgt. Beide Chiptypen bestehen an beiden Enden aus zwei Teilen: der Temperaturerfassungseinheit (bestehend aus Thermistor bzw. ASIC) und einer HF-Sender-/Empfängereinheit. Zur Immobilisierung der Implantate wurde eine dünne (< 0,3 mm) Antimigrationshülle verwendet, die das temperaturempfindliche Ende abdeckte. Die in dieser Studie verwendeten Chips sind im Handel erhältlich. Ihre Spezifikation und Leistung sind in der Zusatzinformation S1 (1, Implantierbare Temperaturtransponder) zusammengefasst. Nach der Chip-Implantation wurden weder eine Behinderung der Tiermobilität noch Anzeichen von Unbehagen beobachtet.

Die Chip-Implantation wurde unter Vollnarkose mit Ketamin/Xylazin durchgeführt. Sterile Chips wurden in einen Trokar geladen und die Hautoberfläche wurde mit 70 %igem Ethanol vorbereitet. Während des Eingriffs wurde ein kleiner Einschnitt (ca. 2 mm, 5–10 mm von der Messseite entfernt) vorgenommen, damit der Chip unter die Haut eindringen konnte. Anschließend wurden die Chips vorsichtig mit dem temperaturempfindlichen Ende nach vorne, unterhalb der Dermis (linke Flanke) oder direkt in den Tumor (rechte Flanke) gedrückt. Anschließend wurden die Schnitte verschlossen, so dass der Chip vollständig im Körper verblieb.

Während der Temperaturaufzeichnungsperiode wurden die Mäuse einzeln in Käfigen gehalten. Bei den berührungslosen Messungen wurden die Tiere erreicht, indem die Transponder unterhalb des Käfigs platziert wurden, ohne den Käfig zu berühren, um Störungen für die Tiere zu minimieren. Es wurden Informationen wie Datum, Uhrzeit, Basaltemperatur und Tumortemperatur aufgezeichnet. Mäuse wurden sowohl anhand der Käfignummer als auch der Chip-ID identifiziert, die dem 134,2-kHz-GTA-Chip zugeordnet war.

Die Melanomzelllinie (B16-F10) wurde von ATCC bezogen. Die Zellen wurden in DMEM mit 10 % FBS und Pen-Strep kultiviert. Die TNBC-Zelllinie (4T1) wurde von ATCC erhalten. Die Zellen befanden sich in RPMI-1640 mit 10 % FBS und Pen-Strep. Die Kolonadenokarzinom-Zelllinie (MC-38) wurde von Kerafast bezogen und von James W. Hodge und Jeffrey Schlom vom National Cancer Institute bereitgestellt. Die Zellen wurden in DMEM mit 10 % FBS, 2 mM Glutamin, 0,1 mM nichtessentiellen Aminosäuren, 1 mM Natriumpyruvat, 10 mM HEPES, 50 μg mL-1 Gentamicinsulfat und Pen-Strep kultiviert.

C57BL/6J-Mäuse (weiblich, 8–10 Wochen) wurden vom Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) bezogen. BALB/c-Mäuse (weiblich, 8–9 Wochen) wurden von Envigo bezogen. Als eine Konfluenz von > 85 % erreicht war, wurden die Zellen mit 0,05 % Trypsin-EDTA abgelöst und in phosphatgepufferter Kochsalzlösung in 20 Millionen Zellen ml-1 resuspendiert. Tumore wurden durch subkutane Injektion von 50 μl Zellsuspension in die Hinterbeine von Mäusen inokuliert. Die Experimente wurden 9–13 Tage nach der Tumoraussaat durchgeführt, als ein Tumordurchmesser von 4–6 mm erreicht wurde. Die Tiere wurden randomisiert in die Kontrollgruppe und die Behandlungsgruppe eingeteilt.

Der adoptive T-Zell-Transfer bei Melanomen wurde durch intravenösen (IV) Transfer von TRP-2-T-Zellen erreicht, bei denen es sich um CD8+-T-Zellen handelt, die einen genetisch kodierten hochaffinen Rezeptor gegen das TRP-2-Tumorantigen aus B16-Tumorzellen tragen11,12. TRP-2-spezifische T-Zellen (mindestens 95 % CD8 + Thy1.1 +) wurden mithilfe eines CD8 + T-Zell-Isolierungskits isoliert. Die TRP-2-T-Zellen wurden in vitro mit IL-12 (2,5 ng/ml) und IL-2 (200 U/ml) gemäß den von Tucker et al.13 beschriebenen Protokollen weiter stimuliert. 1 Million aktivierte TRP-2-T-Zellen wurden durch retroorbitale Injektion unter Vollnarkose mit Isofluran intravenös auf Empfängermäuse übertragen.

Die AC-T-Chemotherapie, die klinisch zur Behandlung von Brustkrebs14 beim 4T1-Tumor (TNBC-Modell) eingesetzt wird, wurde durch intratumorale Injektion von Chemotherapeutika (0,1 ml) bestehend aus Doxorubicinhydrochlorid (2 mg/kg), Cyclophosphamid (50 mg) erreicht /kg) und Paclitaxel (5 mg/kg)-Lösung in Kochsalzlösung.

Die Anti-PD-1-Immuntherapie, die zur Behandlung von MSI-H- und dMMR-Darmkrebs zugelassen ist, hat sich auch in präklinischen Darmkrebsmodellen, einschließlich MC-3815,16, als wirksam erwiesen. Die Immuntherapie erfolgte durch intraperitoneale Injektion von 100 μg Antikörper (InVivoMAb Anti-Maus-PD-1, Klon RMP1-14 von Bio X Cell) an den Tagen 1, 3 und 5 bei den Mäusen, die den MC-38-Tumor trugen.

Für jedes Krebsmodell wurde eine Kohorte tumortragender Mäuse nach der Impfung in zwei Gruppen aufgeteilt: die Behandlungsgruppe und die Kontrollgruppe. Eine Krebsbehandlung erhielt nur die Behandlungsgruppe, wie in Abb. 1A dargestellt. Beispiele für experimentelle Mäuse, denen ein Paar Temperaturchips zur gleichzeitigen Aufzeichnung der Körpertemperatur und der Tumortemperatur implantiert wurden, sind in Abb. 1B,C dargestellt.

Studiendesign und Temperatur-Chip-Platzierung durch Röntgen überprüft. (A) Für jedes Krebsmodell und die entsprechende Therapie wurden Mäuse in die Behandlungsgruppe und die Kontrollgruppe eingeteilt. Beide Gruppen folgten demselben Aufzeichnungsprotokoll. (B) Post-Mortem-Röntgenbild eines B16-Tumors bei einer C57BL/6J-Maus. (C) Post-Mortem-Röntgenbild eines 4T1-Tumors bei einer BALB/c-Maus. Beachten Sie, dass beiden tumortragenden Mäusen zwei Chips implantiert wurden: einer auf der linken Flanke, der andere auf der rechten Flanke im Inneren des Tumors. Vergrößerungsröntgenaufnahmen wurden mit dem Faxitron Specimen Radiography System (Hologic, Santa Clara, CA) aufgenommen.

Mäuse wurden eingeschläfert, wenn der Tumor Endpunkte (16 mm Länge oder 2 cm3) erreichte oder andere Krankheitszeichen oder studienbedingte Komplikationen, einschließlich Hautgeschwüren, aufwies. Daten von Mäusen, deren Chip sich entweder vom Tumor gelöst hatte oder nicht vollständig unter der Haut eingebettet war, wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen. Die Anzahl der Mäuse in jeder Gruppe betrug nicht weniger als 6.

Innerhalb jedes Krebsmodells wurden für jede Maus zum Zeitpunkt t0 zwei Temperaturwerte aufgezeichnet: Ttumor(t0) und Tbody(t0), und der Temperaturunterschied zwischen Tumor und Körper wird durch ∆T(t0) = Ttumor( t0)- Tbody(t0). Zum Vergleich zwischen zwei Gruppen beschreibt ∆TA(t) oder ∆TB (t) den Durchschnitt von ∆T innerhalb von Gruppe A oder Gruppe B. „t“ wird in Tagen angegeben, wobei t = 0 das Datum der Tumorimpfung (Beginn) darstellt des Tumors). Die Daten werden mit Durchschnitt ± Standardabweichung dargestellt.

Der T-Test von Welch verwendet die zweiseitige Verteilung und die ungleiche Varianz und vergleicht zwei Gruppen am selben Tag. P-Werte wurden berechnet, um die Signifikanz des Unterschieds zwischen den beiden Gruppen zu bewerten. P < 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Die B16-tumortragenden Mäuse hatten eine stabile Körper- und Tumortemperatur. Die Temperaturchips wurden zwischen Tag 14 und Tag 17 nach der B16-Tumorimpfung platziert. In der Kontrollgruppe blieben sowohl die Körper- als auch die Tumortemperatur über den Aufzeichnungszeitraum relativ konstant mit täglichen Temperaturwerten von 34,4 ± 0,7 bis 35,4 ± 0,5 °C bzw. 34,9 ± 0,7 bis 35,8 ± 0,8 °C, wie in Abb. 2A zwischen dem 18. und 25. Tag, in dem das Tumorwachstum ungehindert war, bevor die Tiere eingeschläfert werden müssen.

Die Temperatur des Körpers und des Tumors reagiert in jedem Krebsmodell auf die entsprechende Krebsbehandlung. (A) B16-Melanom-tragende Mäuse (Kontrolle, n = 10) und ihre Reaktion auf den adoptiven Transfer von TRP-2-T-Zellen (Immuntherapie, n = 8). (B) 4T1 TNBC-tragende Mäuse (Kontrolle, n = 10) und ihre Reaktion auf eine AC-T-Chemotherapie (n = 6). (C) MC-38-Dickdarmkrebs-tragende Mäuse (Kontrolle, n = 11) und ihre Reaktion auf den Empfang von Anti-PD-1-Antikörpern (Immuntherapie, n = 7). Die Daten werden mit Durchschnitt (Symbol) ± Standardabweichung (Fehlerbalken) dargestellt. Links: Körpertemperatur; rechts, Tumortemperatur. Tage, an denen die Therapie durchgeführt wurde, sind mit ▼ gekennzeichnet. Tage mit statistisch signifikantem Unterschied (P < 0,05) zwischen der Kontroll- und der Behandlungsgruppe werden mit * gekennzeichnet.

Die Temperaturreaktion auf den adoptiven T-Zelltransfer war mit einem Abfall sowohl der Körper- als auch der Tumortemperatur nach der Immuntherapie am 19. Tag auffällig, wie in Abb. 2A dargestellt. Die Körpertemperatur begann unmittelbar nach der Immuntherapie zu sinken und erreichte vier Tage nach der Immuntherapie (Tag 23) ihr Minimum: 31,3 ± 5,1 °C im Vergleich zu 35,5 ± 0,8 °C vor der Behandlung. Der Unterschied der Körpertemperatur in zwei Gruppen (Kontrolle vs. Immuntherapie) zwischen den Tagen 21 und 24 war statistisch signifikant (p = 0,022, 0,004, 0,004 und 0,004). Auch die Tumortemperatur sank nach der Immuntherapie und lag am 24. Tag bei 32,7 ± 4,0 °C, verglichen mit 35,8 ± 0,8 °C am 18. Tag vor der Therapie. Der Tumortemperaturunterschied der beiden Gruppen (Kontrolle vs. Immuntherapie) zwischen den Tagen 22 und 24 war statistisch signifikant (p = 0,011, 0,002 und 0,009). Interessanterweise verringerte sich bei beiden Messungen der Abstand zwischen der Behandlung und der Kontrolle am 25. Tag.

Im 4T1-TNBC-Modell wurden die Chips am 18. Tag nach der Impfung implantiert. In der Kontrollgruppe war die Körpertemperatur bis zum 28. Tag stabil und lag zwischen 35,2 ± 0,8 und 35,9 ± 0,6 °C, bevor sie am 31. Tag, als die Tumorlast ihren Tribut zu fordern begann, auf 34,2 ± 1,5 °C zu sinken begann in Abb. 2B dargestellt. Gegen Ende der Aufzeichnung war ein stetiger Rückgang der Tumortemperatur von 35,5 ± 0,6 auf 32,1 ± 1,9 °C erkennbar, wie in Abb. 2B dargestellt.

An den Tagen 23, 27 und 30 wurde eine AC-T-Chemotherapie verabreicht. Die Chemotherapie verursachte im Verlauf der Aufzeichnung keine statistischen Unterschiede (Chemotherapie vs. Kontrolle) in der Körper- oder Tumortemperatur, wie in Abb. 2B dargestellt. Ähnlich wie bei der Kontrollgruppe sank die Körpertemperatur zwischen dem 29. und 31. Tag von 33,5 ± 1,6 auf 30,6 ± 4,8 °C. Die Chemotherapie konnte den Abwärtstrend des Tumortemperaturabfalls nicht umkehren, auch wenn die durchschnittliche Tumortemperatur nach der 1. und 2. Chemotherapiedosis an den Tagen 23 und 27 kurzzeitig um 0,9–1,5 °C anstieg; Allerdings war der Unterschied (Chemotherapie vs. Kontrolle) statistisch nicht signifikant.

Die Körper- und Tumortemperatur des MC-38-Dickdarmkrebsmodells blieb im Verlauf des Tumorwachstums relativ unverändert. Die Chips wurden zwischen dem 11. und 14. Tag platziert. In der Kontrollgruppe blieb die Körpertemperatur zwischen 35,4 ± 0,7 und 35,9 ± 0,7 °C, während die Tumortemperatur zwischen 35,3 ± 0,4 und 35,8 ± 0,7 °C sank, wie in Abb. 2C.

Die Anti-PD-1-Immuntherapie führte zu einer deutlichen Senkung der Körpertemperatur, schien jedoch keinen Einfluss auf die Tumortemperatur zu haben. Die erste Antikörperdosis wurde am 14. Tag verabreicht und die Immuntherapie dauerte bis zum 18. Tag. Die Körpertemperatur sank von 35,9 ± 0,5 °C vor der Behandlung auf 34,2 ± 1,3 °C am 22. Tag, wie in Abb. 2C dargestellt. Der Unterschied (Kontrolle vs. Immuntherapie) war am 18. Tag (p = 0,026) und zwischen den Tagen 21 und 23 (p = 0,006, 0,027 und 0,035) statistisch signifikant. Die Tumortemperatur blieb relativ unbeeinflusst und blieb zwischen 35,3 ± 1,0 und 36,0 ± 0,9 °C, ohne einen statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, wie in Abb. 2C dargestellt.

Wie in Abb. 3A gezeigt, zeigten B16-Tumoren in diesem paarweisen Vergleich durchweg eine höhere Temperatur als die Basalkörpertemperatur. Trotz einer Veränderung sowohl der Körper- als auch der Tumortemperatur als Reaktion auf den adaptiven T-Zell-Transfer blieb der Abstand zwischen den beiden Temperaturen im Verlauf der Tumorentwicklung und Krebsbehandlung weitgehend unverändert. In der Kontrollgruppe war der Tumor 0,16 ± 0,6 °C bis 0,65 ± 0,9 °C wärmer als der Körper; Während in der Behandlungsgruppe der Tumor 0,13 ± 0,8 °C bis 0,52 ± 0,3 °C wärmer blieb als der Körper. Der ∆T (Tumortemperatur minus Körpertemperatur) zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant.

Temperaturunterschied (∆T, Tumortemperatur minus Körpertemperatur) zwischen Tumor und Körper und deren Reaktion auf die Krebsbehandlung. (A) B16-Melanom-adaptive T-Zelltransfer-Immuntherapie. (B) 4T1 TNBC AC-T-Chemotherapie. (C) MC-38-Dickdarmkrebs-Anti-PD-1-Immuntherapie. Die Daten werden mit Durchschnitt (Symbol) ± Standardabweichung (Fehlerbalken) dargestellt. Tage, an denen die Therapie durchgeführt wurde, sind mit ▼ gekennzeichnet. Tage mit statistisch signifikantem Unterschied (P < 0,05) zwischen der Kontroll- und der Behandlungsgruppe werden mit * gekennzeichnet.

Die Entwicklung von ∆T im 4T1-Modell ist in Abb. 3B dargestellt. Der 4T1-Tumor war kühler als der Körper, wobei die überwiegende Mehrheit der aufgezeichneten ∆Ts negativ war. In der Kontrollgruppe war die ∆T mit zunehmender Tumorprogression breiter: Die ∆T verringerte sich im Verlauf der Temperaturüberwachung von − 0,46 ± 0,6 auf − 2,15 ± 1,2 °C. In der AC-T-Chemotherapiegruppe blieb der absteigende Trend von ∆T unverändert, was einem Abfall von ∆T von – 0,56 ± 1,0 °C auf – 1,95 ± 1,4 °C entspricht. AC-T neigt dazu, den Abfall von ∆T um einige Tage zu verlangsamen, was sich in einem Anstieg von ∆T in der Chemotherapiegruppe im Vergleich zu dem der Kontrollgruppe an den Tagen 24–26 und 28–29, entsprechend 1–3, zeigt Tage nach der 1. und 2. Dosis der Chemotherapie. Die Einbrüche von ∆T an den Tagen 23 und 27 stimmten mit der IT-Verabreichung einer AC-T-Chemotherapie überein. Trotz der Variation von ∆T nach der Chemotherapie waren die Unterschiede im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant.

Die Besonderheit des ∆T im MC-38-Modell mit und ohne Anti-PD-1-Immuntherapie ist in Abb. 3C dargestellt. Der MC-38-Tumor hat eine ähnliche Temperatur wie die Körpertemperatur, ist jedoch etwas kühler als der Körper ohne Behandlung. Die ∆T blieb während der gesamten Tumorprogression weitgehend unverändert und lag zwischen –0,19 ± 0,5 °C und 0,02 ± 0,5 °C. Allerdings ist das ∆T nach der Anti-PD-1-Immuntherapie ausgeprägt. In dieser Gruppe stieg der gepaarte ∆T allmählich von −0,02 ± 0,5 auf 1,86 ± 1,3 °C. Der Unterschied (Kontrolle vs. Immuntherapie) war zwischen Tag 14 und Tag 23 statistisch signifikant (p = 0,025, < 0,001, 0,009, 0,014, 0,005, 0,004, 0,009, 0,005, 0,016 und 0,013). Da die Tumortemperatur mit oder ohne Immuntherapie stabil blieb, wurde der Abstand zwischen den beiden Temperaturen größtenteils auf den Abfall der Körpertemperatur als Reaktion auf die Anti-PD-1-Immuntherapie zurückgeführt.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, Basal- und Tumortemperaturmessungen in Krebsmodellen bereitzustellen, die ein Fortschreiten der Krankheit zeigten (Kontrollgruppe) im Vergleich zu denen (Behandlungsgruppe), die ihre entsprechenden Therapien (z. B. Immuntherapie oder Chemotherapie) erhielten, von denen bekannt ist, dass sie zu einer objektiven Reaktion führen in jedem der Modelle. Wir gehen davon aus, dass Änderungen der In-vivo-Temperaturmessungen sowohl des Tumorbetts als auch der Basalkörpertemperatur es uns ermöglichen können, eine frühe Reaktion auf Krebstherapien zu erkennen.

In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass die Tumortemperatur ähnlich der Körpertemperatur (wie MC-38), höher als die Körpertemperatur (wie B16) oder niedriger als die Körpertemperatur (wie 4T1) sein kann. Der ∆T kann während der Tumorprogression relativ unverändert bleiben (z. B. B16 und MC-38) oder breiter werden (z. B. 4T1, von durchschnittlich 0,56–1,95 °C), bevor die Tiere von der Tumorlast überwältigt wurden.

Statistische Temperaturunterschiede können in unseren präklinischen Modellen bereits 1–2 Tage nach Beginn der Immuntherapie beobachtet werden. Im B16-Modell wurden die frühesten signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe bei 2 Tagen (Körpertemperatur) bzw. 3 Tagen (Tumortemperatur) beobachtet. Im MC-38-Modell wurde ein signifikanter Unterschied in ∆T nur einen Tag nach der ersten Dosis des Anti-PD-1-Antikörpers beobachtet, ein Unterschied in der Körpertemperatur im Vergleich zu den Kontrollgruppen wurde erstmals am Tag 4 nach der Einleitung beobachtet der Anti-PD-1-Immuntherapie. Zum Vergleich: Tumorwachstumsunterschiede sind entweder zu gering, um sie zu unterscheiden, oder es dauert viel länger, bis sich Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen, wenn dasselbe Modell dasselbe Behandlungsschema erhält. Im B16-Modell beispielsweise „infiltrieren TRP-2-spezifische T-Zellen den Tumor, beeinflussen aber nicht das Tumorwachstum“11. Im MC-38-Modell ist der Unterschied im Tumorwachstum erst nach 13 Tagen Anti-PD-1-Immuntherapie zu beobachten13.

Krebsangiogenese und deregulierte Zellenergetik sind Kennzeichen von Krebs. „Thermisches Profiling“ bietet eine zusätzliche Dimension der Krebsmerkmale, die durch herkömmliche Bildgebung und Biopsie nicht zugänglich ist. Die einfache, kostengünstige und nicht-invasive telemetrische Temperaturmessung zur Überwachung des Fortschreitens des Krebses und des Ansprechens auf die Behandlung kann eine sinnvolle Ergänzung zu bestehenden Instrumenten zur Krebsdiagnose sein. Dennoch ist die Reaktion des Tumors wahrscheinlich multifaktoriell und das Ausmaß der Reaktion verläuft auf einem Kontinuum. Angesichts dieser Proof-of-Concept-Studie ist eine eingehendere Forschung mit dem Temperaturtransponder als Ergänzung des Arsenals an Werkzeugen zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit erforderlich.

Die frühzeitige Erkennung der Tumorreaktion auf therapeutische Interventionen ist seit langem ein Ziel von Ärzten. Bestehende Screening-Verfahren sind entweder übermäßig ressourcenintensiv und teuer oder können keine direkten quantitativen Schätzungen der relevanten physiologischen Parameter für eine genaue Klassifizierung liefern. Wie in dieser Studie gezeigt und zuvor diskutiert, kann der messbare und statistische Temperaturunterschied dem Unterschied in der Tumorgröße als Reaktion auf eine Krebsimmuntherapie vorausgehen, was darauf hindeutet, dass die Temperaturreaktion ein früher Indikator für das Ansprechen auf die Behandlung sein kann, ohne dass komplexe Bildgebung oder Blutuntersuchungen erforderlich sind . Die Kenntnis der Arzneimittelreaktion auf einen bestimmten Tumor ist aus mehreren Gründen klinisch bedeutsam. Beispielsweise kommt es häufig zu einer Pseudoprogression einer Immuntherapie, wenn die Tumoren nach der Therapie aufgrund großer Mengen tumorinfiltrierender Zellen größer werden, bevor sie schließlich schrumpfen17. Die Möglichkeit, zwischen einer tatsächlichen Krankheitsprogression (die nicht auf eine Immuntherapie anspricht) und einer Pseudoprogression zu unterscheiden, kann Ärzten dabei helfen, durch die Verfolgung von Veränderungen des Tumorvolumens innerhalb eines viel kürzeren Zeitrahmens eine fundierte Entscheidung über die Krebsbehandlung zu treffen, als wenn sie monatelang warten müssten. Darüber hinaus dauert es in der Regel viel länger, die Reaktion eines soliden Tumors auf eine Immuntherapie (beschrieben in iRECIST18) zu bestimmen, als bei herkömmlichen Ansätzen wie Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie. Aus unserer Studie geht jedoch hervor, dass die Temperaturreaktionen innerhalb weniger Tage stattfinden können, bevor sich die Größe des Tumors ändert. Die Möglichkeit, die Tumorreaktion früher zu differenzieren, kann sowohl kosten- als auch lebensrettend sein. Unsere vorgeschlagene Strategie zur „telemetrischen thermischen Profilierung“ könnte eine kostengünstige Option zur Ergänzung der etablierten Praxis bieten und es Ärzten so ermöglichen, schnellere und fundiertere Entscheidungen in der Krebsbehandlung zu treffen.

Eines der einzigartigen Merkmale der Temperaturchips besteht darin, dass sie von der FDA für die dauerhafte Implantation in den Tumor zugelassen werden können, wie bereits gezeigt19,20. Nach der Implantation ermöglicht diese Technologie eine bedarfsgesteuerte Überwachung der Tumortemperatur, die jederzeit und in jeder Frequenzbasis durchgeführt werden kann. Diese Flexibilität ist in einer ressourcenbeschränkten Umgebung hilfreich, beispielsweise von der Heimat des Patents aus. Die erfasste Temperatur kann drahtlos an einen externen Transponder übertragen werden, ohne die Bewegung des Probanden zu behindern. Diese telemetrische Temperaturerfassungstechnik könnte die Entwicklung eines cloudbasierten Patientenüberwachungssystems erleichtern und so die mühsame Anwesenheit von Patienten in einer Gesundheitseinrichtung für Tests und Bildgebung verringern.

Die Abweichung der Tumortemperatur vom Körper gibt Aufschluss über die physiologischen Eigenschaften des Tumors. Der Tumor kann eine Temperatur haben, die über der Körpertemperatur liegt. Dies dient als Grundlage der Infrarot-Thermografie (IR) für die Brustkrebsvorsorge21 und wurde für eine Handvoll Krebsarten nachgewiesen22. In verschiedenen präklinischen Modellen23,24 und klinischen Beobachtungen25 mit Infrarot-Thermografie können die Tumoren jedoch eine niedrigere Temperatur aufweisen als das umgebende Gewebe. In dieser Studie kann die Tumortemperatur höher als die Körpertemperatur sein, wie bei den B16-Tumoren gezeigt, oder niedriger als die Körpertemperatur, wie bei MC-38 gezeigt. Darüber hinaus verändert das Fortschreiten des Tumors die Energiebilanz, was dazu führt, dass sich der Tumor von „wärmer“ zu „kälter“ als der Körper verschiebt, wie in unserem 4T1-Tumormodell gezeigt. Der Trend, dass Tumore mit zunehmendem Volumen „kälter“ werden, ist auch in einigen präklinischen Modellen zu beobachten23,24.

Besonders wichtig in der thermischen Medizin ist die nicht-invasive Überwachung der Körper- und Gewebetemperatur. Die Thermotherapie, die Manipulation der Körper- oder Gewebetemperatur, hat eine breite medizinische Anwendung, auch bei Krebs. Abhängig von der Temperatur und der Einwirkungszeit kann die Erwärmung beispielsweise zum direkten Zelltod führen oder vaskuläre, metabolische und immunologische Parameter der Tumormikroumgebung aktivieren, die möglicherweise eine zusätzliche Rolle bei der Radiochemosensibilisierung spielen26. Thermometriesensoren sind wichtig für eine genaue Beurteilung der Qualität der Hyperthermiebehandlung und die Berechnung der abgegebenen Wärmedosis. Darüber hinaus erfordern fortschrittliche Heizsysteme eine umfassende Thermometrie für die effektive Nutzung der Temperaturrückkopplungsleistungsregelung26.

Die lokale Temperaturverteilung und die Energiebilanz innerhalb des Gewebes werden durch die Pennes-Biowärmeübertragungsgleichung27 beschrieben

wobei T und t Temperatur und Zeit sind; ρ, cp und k sind Dichte, spezifische Wärme und Wärmeleitfähigkeit der biologischen Gewebe; ρb, cb, wb, Ta und Qmet stehen für Blutdichte, spezifische Wärme, Perfusionsrate, arterielle Temperatur bzw. metabolische Wärmeerzeugung.

Zwischen Tumoren und normalem Gewebe sind die deutlichen Unterschiede in der metabolischen Wärmeerzeugung und der Blutperfusion die Hauptfaktoren, die die Biowärmeübertragung beeinflussen, während andere thermische Eigenschaften (Dichte, spezifische Wärme und Wärmeleitfähigkeit) denen von normalem Gewebe sehr ähnlich sind (weniger als 10 %, außer Fett). Die metabolische Wärmeerzeugung (Qmet) von Tumoren kann 2,5 × 28 bis 60 × 29 derjenigen von normalem Gewebe betragen. Die Blutperfusion (wb) variiert erheblich je nach Tumortyp und pathologischen Zuständen; Sie kann mit der angiogenen Zunahme der Vaskularität zunehmen und bis zu 50-mal höher sein als bei normalem Gewebe29. Bei nekrotischen Tumoren besteht jedoch tendenziell eine geringere Durchblutung, da das Tumorwachstum die Blutversorgung übersteigt30.

Die Pathophysiologie des Tumors, sei es durch Tumorprogression oder externe Eingriffe, kann auch die thermischen Eigenschaften des Tumors beeinflussen. Beispielsweise wurde berichtet, dass die metabolische Wärmeproduktion (Qmet) eines Tumors umgekehrt proportional zur Zeit der Volumenverdopplung ist31. Als Reaktion auf eine Krebstherapie kommt es während der Apoptose zu einer höheren Wärmeerzeugung (vierfach) durch Mitochondrien im Vergleich zu Ruhezuständen32,33 sowie einer positiven Korrelation zwischen Sauerstoffsättigung und mitochondrialer Erwärmungsrate34,35. Die Verringerung der Tumortemperatur wurde mit Nekrose (und damit verringertem Stoffwechsel) in Verbindung gebracht, die mit Gefäßstörungen einherging36. Zusammengenommen haben sowohl räumliche als auch zeitliche Veränderungen der Tumortemperatur einen erheblichen diagnostischen Wert, da sie die Tumorphysiologie und das Ansprechen auf Behandlungen widerspiegeln.

Es ist auch erwähnenswert, dass sich die Körpertemperatur mit dem Fortschreiten des Tumors und der Immuntherapie ändert, wie in Abb. 2 dargestellt, obwohl die Gehäusetemperatur konstant bleibt. Änderungen der Körpertemperatur können sich in Ta widerspiegeln. Andere Studien haben herausgefunden, dass sich die tumortragenden Mäuse „kälter“ fühlen als nicht-tumortragende Mäuse, und dies ist nicht genau verstanden37. Der Zusammenhang zwischen metabolischem Stress im Zusammenhang mit Tumorwachstum und Thermoregulation bleibt jedoch unklar. Darüber hinaus sind die mechanistischen Wege, die metabolischen Kältestress und Antitumorimmunität verbinden, noch nicht definiert. Es wurde vermutet, dass die immunologische Abwehr von Tumoren energetisch kostspielig ist und daher zur Aktivierung der Thermogenese führt38.

In dieser Studie muss der tatsächliche Mechanismus, der zum Temperaturunterschied und seinen Änderungen beiträgt, noch aufgeklärt werden. Basierend auf unserer Beobachtung geht das Tumorwachstum mit der Bildung von Nekrosekernen und Angiogenese am äußeren Rand der Tumoren einher. B16 ist unter den drei Modellen das am stärksten nekrotische. Die B16-Tumoren sind weich und flüssig, während 4T1-Tumoren tendenziell fester und steifer sind. Die 4T1-Tumoren weisen „blasse“ innere Teile im Vergleich zu „rosafarbenen“ Rändern auf, was auf eine mangelnde Blutversorgung in der Mitte des Tumors hindeutet. MC-38 gilt als „heißer Tumor“, der im Gegensatz zu „kalten“ Tumoren wie B16 durch eine hohe Tumormutationslast, eine erhöhte Expression von PD-L1- und IFN-γ-Signalen und eine hohe T-Zell-Infiltration gekennzeichnet ist.

In dieser Studie wurden im mit Chemotherapie behandelten TNBC-Modell keine Unterschiede zwischen Tumor und Körper oder zwischen Kontroll-/Behandlungsgruppen beobachtet. Während die Krebsimmuntherapie typischerweise auf tumorfiltrierenden Lymphozyten (TILs) beruht, um wirksam zu sein, wirken Chemotherapeutika direkt auf Krebszellen. Die AC-T-Chemotherapie wurde intratumoral (außer intravenös) verabreicht, um die lokalisierte zytotoxische Wirkung zu verstärken, ohne die systemische Toxizität zu erhöhen. Das Fehlen einer spürbaren Reaktion auf das AC-T-Regime muss noch untersucht werden.

Die Temperaturmessungen für diese Studie unterlagen aufgrund einiger Faktoren Schwankungen, darunter Tieraktivität, zirkadianer Rhythmus und Schwankungen zwischen Individuen. Die Unsicherheit der Messungen wird zusätzlich zur Inhomogenität der Temperatur innerhalb des Tumors durch die Genauigkeit und Wiederholbarkeit der Temperaturchips beeinflusst. Die Variation und Unsicherheit von Temperaturmessungen werden in der Zusatzinformation S1 (2. Variation der In-vivo-Temperatur und 3. Unsicherheit von Temperaturmessungen) quantitativ erörtert. Diese Studie verwendet Mittelwerte zwischen Gruppen und beobachtet Abweichungen. Diese Abweichungen können bei einzelnen Probanden abnehmen.

Eine wichtige Frage ist, ob die Verfolgung der Temperatur einer Person ausreicht, um einen Responder von einem Non-Responder auf eine Immuntherapie zu unterscheiden. Einige Aspekte müssen berücksichtigt und sorgfältig bewertet werden: (1) Das optimale Zeitfenster und der optimale Schwellenwert zur Unterscheidung von Respondern und Nicht-Respondern müssen noch untersucht werden. (2) Ein zuverlässiger Datenverarbeitungsansatz zur Unterscheidung von Temperaturänderungen aufgrund von Tumorprogression/-reaktion vom gleichzeitigen und periodischen zirkadianen Muster (~ 1 °C Variation) muss noch untersucht werden. Die Tag-Nacht-Muster der Kerntemperatur sind tendenziell konsistent, wie der tageweise durch Radiotelemetrie gemessene Zeitverlauf der Kerntemperatur zeigt.39 (3) Es müssen fachspezifische Basistemperaturen ermittelt werden. Obwohl der Temperaturunterschied zwischen einer Kohorte von Mäusen erheblich ist (1–3 °C), ist die Temperaturschwankung auf individueller Ebene (ohne Tumor oder Therapie) normalerweise viel geringer (< 1 °C). Allerdings unterliegt diese Basislinie auf individueller Ebene Störungen durch eine Vielzahl von Umweltfaktoren (bis zu 2 °C). (4) Algorithmen oder eine auf maschinellem Lernen (ML) basierende Klassifizierung zur präzisen quantitativen Schätzung des ungerechtfertigten Rauschens sind erforderlich, um dessen Leistung sicherzustellen. (5) Eine durch künstliche Intelligenz (KI) unterstützte Automatisierung kann die Wirksamkeit der Methode bei der Unterscheidung mutmaßlicher Non-Responder in verschiedenen Krebsstadien verbessern. (6) Sensitivität und Spezifität verschiedener Klassifizierungsstrategien sollen untersucht und quantifiziert werden.

Der Zusammenhang zwischen Temperatur und Krebspathologie wurde in dieser Studie nicht untersucht. Beispielsweise ist bekannt, dass der 4T1-Tumor spontan vom Primärtumor an mehrere entfernte Stellen metastasieren kann40, ähnlich wie klinischer Brustkrebs. Der Zusammenhang zwischen der Schwere der Metastasierung und der Temperaturreaktion wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. Eine eingehende Analyse erfordert eine sorgfältige pathologische Untersuchung der Tumormikroumgebung. Zum Beispiel die Population und Zusammensetzung der Lymphozyteninfiltration, das Ausmaß des Zelltods (sowohl Nekrose als auch Apoptose) und Veränderungen der Tumorvaskularisierung zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Krebstherapie.

Obwohl es sich bei dieser Studie um einen Proof-of-Concept handelt, gibt es eine Reihe von Hardware-Verbesserungen, die dieses Telemetriesystem bewirken kann, einschließlich Genauigkeit, Größe, Multiplexfähigkeit und Automatisierung, wie in der Zusatzinformation S1 (4. Mögliche Hardware-Verbesserungen) erläutert.

Während diese Studie auf implantierbaren syngenen Tumormodellen basiert, insbesondere auf B16 und MC-38, von denen bekannt ist, dass sie auf die entsprechende Immuntherapie ansprechen, werden auch weitere Krebsmodelle (wie transgene, krebsanfällige Mäuse, Metastasen und durch Karzinogene verursachte Tumore) und verschiedene Formen verwendet Die Anzahl der Immuntherapien (einschließlich solcher, die nicht ansprechen) muss evaluiert werden, um den zugrunde liegenden Mechanismus der Temperaturreaktion vollständig zu verstehen.

Darüber hinaus ist der GTA 134,2 kHz ein Plattform-ASIC, der mit anderen Sensortypen (pH, pO2 und Glukose) integriert werden kann. Es ist bekannt, dass die Mikroumgebung des Tumors im Vergleich zu normalem Gewebe durch einen sauren pH-Wert, Sauerstoffmangel oder Glukosemangel gekennzeichnet ist41. Wie sich diese Analyten jedoch mit dem Tumorwachstum und/oder der Reaktion auf die Krebsbehandlung verändern, muss noch geklärt werden. Der Chip, der dauerhaft implantiert werden kann, und die telemetrische Sensortechnik, die wir hier vorgestellt haben, können zukünftige Entdeckungen ermöglichen.

Zusammenfassend liefert diese Studie die Grundlage für die Überwachung der Temperatur während der Tumorprogression und des therapeutischen Ansprechens auf Chemotherapie und Immuntherapien. Unsere präklinische Studie legt nahe, dass eine hochpräzise In-vivo-Temperaturüberwachung therapeutische Reaktionen auf Behandlungen erkennen kann, indem Veränderungen der Tumortemperatur während des therapeutischen Fensters der Behandlung verfolgt werden. Die Verfolgung der thermischen In-vivo-Aktivität wurde mit der Präzision und Genauigkeit der implantierten Geräte realisiert, die den Patienten eine frühere Behandlungsbeurteilung ermöglichen könnten, ohne dass komplexe Bildgebungs- oder Labortests erforderlich wären.

Die bedarfsgesteuerte Überwachung der Tumortemperatur könnte zur Bestätigung der Behandlungswirksamkeit oder zur Anpassung des Therapieverlaufs eingesetzt werden. Daher hat die telemetrische Temperaturmessung von Tumoren das Potenzial, einen effizienteren Behandlungsplan zu ermöglichen und die Patentlast zu reduzieren. Wir gehen davon aus, dass die kostengünstige, genaue und telemetrische Temperaturmessung einen genauen In-situ-Screening- und Diagnoseansatz für die Krebsbehandlung verspricht. Darüber hinaus birgt die grundlegende wissenschaftliche Prämisse der vorliegenden Technik das Potenzial, neue Perspektiven für eine schnelle und erschwingliche digitale Gesundheitsversorgung zur Früherkennung der Tumorreaktion zu eröffnen.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Doxorubicinhydrochlorid (Adriamycin) und Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel (Taxol)

Tierversuche: Berichterstattung über In-vivo-Experimente

Anwendungsspezifischer integrierter Schaltkreis

Amerikanische Art Kultur Sammlung

Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1).

Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium

Fehlanpassungsreparatur mangelhaft

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Fetales Kälberserum

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Magnetresonanz

Mikrosatelliten-Instabilität – hoch

Der institutionelle Ausschuss für Tierpflege und -nutzung

Modifizierte Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren in Studien zur Krebsimmuntherapie

Intravenös

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Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren

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Dieses Projekt wird von Breast-Med, Inc. unterstützt. Die Autoren danken Brandon Burbach (Yoji Shimizu-Labor, University of Minnesota) für die Unterstützung bei der Vorbereitung der TRP-2-Zellen und der retroorbitalen Injektion. Die Autoren schätzen die technische Unterstützung der Geissler Corporation (Plymouth, MN) und Can Özütemiz (Radiologie, University of Minnesota) sehr.

Fakultät für Maschinenbau, University of Minnesota, Minneapolis, USA

Qi Shao & John Bischof

Abteilung für Radiologie, University of Minnesota, Minneapolis, USA

Mia Lundgren und Michael Nelson

Medizinische Fakultät, University of Minnesota, Minneapolis, USA

Justin Lynch und Mikael Mir

Abteilung für Biomedizintechnik, University of Minnesota, Minneapolis, USA

Minhan Jiang & John Bischof

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QS, JB und MN sind an der Konzeption beteiligt; QS- und MN-Design der Arbeit; QS, ML, JL und MJ waren an der Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten beteiligt; QS, MM und MN haben das Werk verfasst bzw. inhaltlich überarbeitet.

Korrespondenz mit Qi Shao.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Shao, Q., Lundgren, M., Lynch, J. et al. Die therapeutische Reaktion des Tumors wird durch telemetrische Temperaturmessung überwacht, eine präklinische Studie zur Immuntherapie und Chemotherapie. Sci Rep 13, 7727 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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Eingegangen: 26. Dezember 2022

Angenommen: 10. Mai 2023

Veröffentlicht: 12. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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